Hva er populasjonsgenetikk?
 
 

Populasjonsgenetikk er studiet av den genetiske basisen for evolusjon:

Hvilke evolusjonære krefter har forårsaket variasjonen vi observerer mellom individer av samme art?
 

Definisjoner

• Evolusjon: forandring i allelfrekvenser i en populasjon over tid.
• Populasjon: individer av samme art som virker sammen i grupper.
• Allel ("gen"): et stykke DNA på en bestemt kromosomal posisjon (locus). Et locus kan fremvise ulike alleliske varianter.
• Genetisk variasjon: skyldes ulike alleler ved bestemte loci i en art; deles inn i 1) innen-populasjon variasjon og 2) mellom-populasjon variasjon. Et locus som fremviser genetisk variasjon sies å være polymorft. Et locus uten variasjon er monomorft.
• Allelfrekvenser: den fundamentale måleenheten på genetisk variasjon ved gitte loci; forandres som følge av evolusjonære krefter.
• Idealisert populasjon: tenkt populasjon der ingen evolusjonære krefter virker og allelfrekvenser er konstante over tid. I en idealisert populasjon med tilfeldig formering (panmiksi) vil også genotypefrekvenser være konstante over tid.

• Enkleste måte å beskrive genetisk variasjon på er ved å estimere frekvensfordeling av genotyper, dvs. andelen av bestemte genotyper i en populasjon.
• Et mer anvendelig mål er andelen av et bestemt allel sammenlignet med det totale antall alleler i en populasjon, dvs. allelfrekvensfordelingen.

• Anta at vi har et locus med to alleler A og a, hver med frekvens lik hhv. p og q. Frekvensen av de tre genotypene AA, Aa og aa er hhv. f_AA, f_Aa og f_aa. Hvert homozygot AA individ består av to A alleler mens hver heterozygot består av ett A allel. Dermed har vi at . For a alleler har vi tilsvarende uttrykk: .

Merk at , og dermed at q = 1 - p.

• For multiple alleler er frekvensen av hvert allel lik frekvensen av homozygoter pluss halvparten av summen av frekvensene av alle genotypene der allelet inngår:

,

der 1, 2,..., n benevner andre alleliske typer enn A i en populasjon.

1. Kalkulere frekvensen av heterozygoter ved hvert locus separat.
2. Behandle hvert locus sammen i en enhet (haplotype) og beregne andelen av alle individer som bærer to ulike haplotypiske former. Haplotyper betraktes som "alleler" i denne tilnærmingen. Dette kalles haplotypisk eller gametisk diversitet.

Haplotypisk diversitet er større enn gjennomsnittlig heterozygoti for individuelle loci, fordi et individ er haplotypisk heterozygot hvis bare ett av lociene er heterozygote.

Eksempler på genetisk variasjon

Alle arter fremviser til dels høy genetisk variasjon i ulike karakterer.

• Morfologisk variasjon: F.eks. skallet på sneglen Cepaea nemoralis, som er rosa eller gult, og dette skyldes to segregerende alleler ved ett locus. Skallet er også stripet eller ustripet.
• Kromosomal variasjon: Mange arter har ulike antall kromosomer og kromosomenes morfologi er forskjellige (karyotyper er ikke artsspesifikke). Dette skyldes ekstra kromosomer, resiprokale translokasjoner og inversjoner.
• Immunologisk variasjon: En rekke loci i vertebrater koder for antigeniske typer, f.eks. AB0 blodtyper.
• Protein variasjon: Variasjon i polypeptider kodet av strukturelle gener. En rekke kodon-forandringer medfører aminosyre(AA)-substitusjoner i polypeptidkjeder (utskifting av "side-chain"). Dette kan føre til endret masse og/eller elektrisk ladning av polypeptidet. Elektroforese kalles en teknikk for å separere slike molekylære varianter. I et elektrisk felt (gel) vil ladete molekyler vandre mot en elektrode med motsatt ladning, og molekyler med ulik ladning og masse vil vandre med ulik hastighet over gelen og kan dermed separeres. Dette er en mye brukt teknikk i populasjonsgenetiske studier, selv om man ikke kan se på regulatorgener (gener som slår av og på transkripsjon av strukturgener).
• DNA sekvens variasjon: Ulik oppløsning i slike studier:

1. Variasjon i nukleotidekjeder gjenkjent av restriksjonsenzymer (grov oppløsning).
2. Komplett sekvensvariasjon (fineste oppløsning)

• RFLP variasjon ("restriction fragment length polymorphisms"): Et restriksjonsenzym (RE) vil gjenkjenne en 4 basepar (bp) lang sekvens eller en 6bp lang sekvens og kutte DNA sekvensen i slike restriksjonsseter. Basesubstitusjoner og/eller indels (insersjoner eller delesjoner) vil ødelegge gjenkjennelsessetet ("recognition site") for RE, og man vil få polymorfismer: i noen individer kutter RE mens i andre kutter det ikke.

• Komplett sekvensvariasjon: F.eks. ved å sekvensere et gen på noen tusen bp. To typer info:

1. Variasjon i proteinkodende sekvenser (ekson): hvor mange og hvilke AA er ulike mellom individer. Basesubstitusjoner som medfører AA-substitusjoner kalles ikke-synonyme substitusjoner ("replacement" substitusjoner).
2. Variasjon i sekvenser som ikke koder for proteiner (introns, 5'- og 3'-flanking) eller variasjon i ekson som ikke medfører AA-substitusjon (synonyme substitusjoner).

• 25% av alle tilfeldige substitusjoner i kodon er synonyme. Men de fleste observerte substitusjoner synonyme fordi substitusjoner sjelden er tilfeldige. AA-forandringer som følge av ikke-synonyme substitusjoner kan påvirke proteinets funksjon og vil kunne være skadelige for individet.
• Kvantitativ variasjon: Biologisk mangfold kan ofte ikke inndeles i noen få diskrete (kvalitative) klasser, men vil heller være kontinuerlig (kvantitativ), f.eks. høyde på individer. Denne variasjonen kan i mindre grad forklares ved allelfrekvens-variasjon i enkeltloci (det finnes ikke alleler for å være 179cm vs. 180cm høy). Slik variasjon skyldes samvirke mellom alleler ved mange loci, samt miljøet organismen lever i, og behandles i kap. 25 i lærebok.

Hardy-Weinberg teoremet

• Før Mendel: blending-teorien var en populær forklaring på hvordan karakterer nedarves. Blending-teorien predikerer at seksuell formering medfører nedgang i variabilitet (et stort problem for Darwin). F.eks. hvis 1/2 av en tilfeldig formerende populasjon er lang og 1/2 er kort, vil ekstreme fenotyper kun opprettholdes ved krysning mellom korte eller krysning mellom lange individer. I neste generasjon vil 1/4 være korte (1/2 x 1/2), 1/4 vil være lange (1/2 x 1/2) mens 1/2 vil være intermediære. Variasjonen halveres hver generasjon, og populasjonen vil være monomorf i løpet av få generasjoner, dvs alle individer vil være intermediære.
• Mendel ryddet opp i dette. Mendeliansk arvelære kjennetegnes ved segregering av diskrete alleler i meiosen, slik at f.eks. krysning mellom intermediære foreldre ikke nødvendigvis produserer intermediært avkom. Ekstreme fenotyper (homozygoter) vil også kunne produseres ved en slik krysning.

• Anta at hanner og hunner krysser seg tilfeldig med hverandre for et locus A. (Tilfeldig formering = panmiksi Û blande alle egg og sperm og så tilfeldig sette dem sammen til zygoter som vil danne neste generasjons individer.) Anta at locus A har to alleler, A og a, hver med en frekvens på hhv. p=0,6 og q=1-p=0,4. Allelfrekvensen er lik i begge kjønn.
• Sannsynligheten for at A sperm trekkes sammen med A egg er 0,6 x 0,6 = 0,36; 36% sjanse for AA avkom. Sannsynligheten for aa avkom er 0,4 x 0,4 = 0,16. Heterozygot avkom dannes enten ved at A sperm trekkes med a egg, eller at a sperm trekkes med A egg, dvs. samlet sannsynlighet for heterozygot avkom er 2 x 0,6 x 0,4 = 0,48.
• Allelfrekvenser i neste generasjon (p' og q') vil være

, og 

Dette ble første gang vist av Hardy og Weinberg.
 

• Anta et locus med to alleler A og a med frekvenser på hhv. p og q=1-p i en panmiktisk populasjon. Sannsynligheten for å produsere ulike genotyper i neste generasjon:

,

, og

,

og frekvensen av A og a i neste generasjon (p' og q') blir dermed

, og

.

• Likevektsfordelingen kalles Hardy-Weinberg (HW) likevekt. Allel- og genotypefrekvenser vil ikke forandre seg over generasjoner ved tilfeldig formering. Genetisk variasjon vil ikke forandre seg i en populasjon i fravær av evolusjonære krefter.
• HW-likevekt innebærer at genotypefrekvenser er helt bestemt av allelfrekvensen p etter bare én generasjon med tilfeldig formering. Sjeldne alleler ("rare alleles") vil dermed sjelden finnes i homozygote genotyper. F.eks. q = 0,001: f_aa = .
• Frekvenser av alleler i heterozygoter versus homozygoter er ifølge HW . (q² ganges med 2 fordi to kopier av allelet finnes i homozygote individer.) Hvis f.eks. q = 0,001, vil forholdet mellom heterozygote og homozygote individer være 999:1.

Mutasjon
 

• Evolusjon kan skje ved at ulike genetiske varianter har ulik overlevelsesevne, og at den varianten med høyest overlevelsesevne til slutt tar over i en populasjon (den fikseres). Alle andre varianter vil isåfall tapes fra populasjonen.
• For å opprettholde evolusjon må populasjoner tilføres ny variasjon, og dette kan skje enten via mutasjon, rekombinasjon eller immigrasjon av individer fra andre populasjoner.
• Rekombinasjon skaper ikke ny allelisk variasjon (bare haplotypisk variasjon), og migrasjon skaper ikke ny variasjon i arten som helhet.
• Mutasjon er den ultimate kilden til variasjon.
• Mutasjonsraten til et locus er sannsynligheten for at en kopi av et allel forandres til en annen allelisk form i løpet av en tidsenhet, f.eks. en generasjon (benevnes ofte u eller m ).
• Mutasjonsrater er for de fleste loci ekstremt små, og allelfrekvenser vil forandre seg meget sakte bare som en følge av mutasjonsprosessen. Dermed: mutasjoner er kilden til fortsatt evolusjon, men mutasjonsprosessen i seg selv driver ikke evolusjonen fremover.
• F.eks. anta en populasjon bestående kun av homozygote AA individer for et locus. Hvis mutasjonsraten til et hvilket som helst allel a er u = 10^-5 vil frekvensen av mutant allel i neste generasjon være q = 0,000010, og frekvensen av vill-typen ("wild-type") A vil være p = 0,99999. I påfølgende generasjon fraksjonen nydannede a alleler være 0,99999 x 10^-5 = 0,000009, og ny frekvens av a vil være q = 0,000019.
• Forandringsraten går ned for hver generasjon fordi det blir færre kopier igjen av A å mutere fra.

• Anta et locus med to alleler A og a med frekvenser lik hhv. p_t og q_t=1-p_t i generasjon t. Mutasjoner fra A til a skjer med en rate u per generasjon. Forandring i alleliske frekvenser etter én generasjon er .

p synker med en rate proposjonal med u og andelen A alleler tilgjengelig for mutasjon. Mao. blir mindre når p blir mindre fordi færre A alleler kan mutere til a.

• Størrelsen på p etter n generasjoner: Hvis p₀ er andelen A alleler i generasjon 0, så vil , , og generelt

, der e er basen i den naturlige logaritmen. (Merk: når a er liten og b er stor.)

• Eks. u=10^-5, p₀=1,0 og n=10⁴: . (<10% av allelene er a etter 10⁴ generasjoner.)

• Rekombinasjon er en mye raskere prosess for dannelse av genetisk variasjon enn mutasjon hvis heterozygote loci er spredt utover kromosomer og man har seksuell formering.
• Hvis f.eks. et par homologe kromosomer er heterozygote ved n loci, vil overkrysning kunne skje mellom ethvert av n - 1 intervaller mellom kromosomene. Hver rekombinasjon danner 2 haplotypiske varianter det er dermed mulighet for å danne 2(n - 1) nye haplotyper fra en generasjon med overkrysning.
• Organismer som sjelden rekombinerer vil bare ha mutasjoner som eneste kilde til haplotypisk variasjon. I læreboken spekuleres det i at slike organismer har en saktere evolusjon enn seksuelt rekombinerende organismer. Det finnes imidlertid ikke pr. i dag noe belegg for å hevde at rekombinasjon er sentral for evolusjonshastighet. Man vet lite om hva som er avgjørende for evolusjonshastighet, men viktige faktorer som er foreslått inkluderer generasjonstid, metabolsk rate og artsdannelsesrate.

Genflyt (migrasjon)
 

• Genflyt er enhver form for introduksjon av gener fra en populasjon til en annen. Variabilitet i en populasjon dannes ved immigrasjon av individer eller gameter fra populasjoner med andre allelfrekvenser for gitte loci. Resultatet blir en mikset populasjon med intermediær allelfrekvens mellom opprinnelig frekvens i mottagende (recipient) populasjon og frekvens i donor populasjon.
• F.eks. recipient mottar immigranter som i antall utgjør 10% av populasjonsstørrelsen. Etter én generasjon vil recipient ha allelfrekvenser som avspeiler recipient og donor i forholdet 9:1. Hvis allelfrekvensen av allelet A i recipient opprinnelig er p_t=0,7 i generasjon t, og den tilsvarende allelfrekvensen er P=0,4 i donor, så vil allelfrekvensen i neste generasjon være .
• I motsetning til mutasjonsraten kan migrasjonsraten være høy, og forandringer som følge av genflyt kan være store over noen nå generasjoner.

• Anta at p_t angir allelfrekvensen for allel A i recipient populasjon i generasjon t, mens P angir tilsvarende frekvens i donor populasjon (evt. gjennomsnittlig allelfrekvens hvis det er flere donorer). m angir andel av recipient populasjon som mellom hver generasjon blir utskiftet av migranter fra donor populasjon, og vi har da at

,

 

 

Allelfrekvensen i recipient i neste generasjon skyldes miksing av (1 - m) gener fra recipient og m gener fra donor.

• Forandringsraten i recipient populasjon's allelfrekvens mellom hver generasjon er gitt ved

,

dvs. forandringen i allelfrekvensen i recipient er proporsjonal med migrasjonsraten og ulikheten i frekvens mellom recipient og donor.

• Vi kan uttrykke endringen i p_t når t øker slik:

 

(og når vi setter t = x)

.

Allelfrekvenser i recipient populasjon nærmer seg den i donor over tid da går mot null når t øker.

Ikke-tilfeldig formering
 

• To former for avvik fra tilfeldig formering: 1) formering mellom slektninger skjer i større eller mindre grad enn forventet (hhv. innavl og utavl), eller 2) formering mellom individer som ligner eller som er ulike hverandre (hhv. positiv og negativ assortativ formering).
• Assortativ formering er spesifikk for bestemte trekk (f.eks. hudfarge, høyde), innavl virker på hele genomet. Mennesker med assortativ formering mht. hudfarge kan ha tilfeldig formering mht. blodtype, mens søsken vil i gjennomsnitt være like beslektede ved alle loci.
• Merk: nære slektninger (eks. søsken) kan være helt ulike i bestemte trekk, mens individer som ligner hverandre i bestemte trekk (eks. hårfarge) kan være ubeslektede.
• Positiv assortativ formering og innavl fører til økt grad av homozygoti i en populasjon utover nivået predikert av Hardy-Weinberg ligningen (men allelfrekvenser forandres ikke).
• Hva angår innavl: to individer som er i slekt har pr. definisjon en felles stamfar ("ancestor") i nær fortid. Sannsynligheten for at et tilfeldig allel ved et locus er identiske for de to individene er dermed større enn ved tilfeldig formering.
• Mao: ved innavl er det større sannsynlighet for identity by descent ("homozygosity by descent") mellom to individer, dvs. større sannsynlighet for homozygoti (p² + q²)i en populasjon enn forventet ved tilfeldig formering.
• Sannsynligheten for identity by descent (IBD) uttrykkes i innavlskoeffisienten F som er definert som sannsynligheten for at to tilfeldig trukkede alleler fra to forskjellige individer i en bestemt generasjon er IBD.

• Effekten av formering mellom nære slektninger på grad av homozygoti kan f.eks. uttrykkes som sannsynligheten for homozygot aa avkom ved bror x søster formering. Dette vil være sannsynligheten for at den ene eller den andre av besteforeldrene er heterozygote x sannsynligheten for at a overføres til søster x sannsynligheten for at a overføres til bror x sannsynligheten for et aa avkom etter en Aa x Aa krysning; dvs

.

• Hvis sannsynligheten for at begge besteforeldre er heterozygote være tilnærmet lik null, at q << 1 og at 1,0, da vil sannsynligheten for å få et homozygot aa avkom være omlag . Hvis q = 10^-3, så vil 1 av 4000 avkom fra søsken-krysning være recessive homozygoter, mens ved tilfeldig formering vil det være 1 av 1.000.000 avkom.
• Risiko-ratioen ved formering mellom helsøsken sammenlignet med tilfeldig formering er tilnærmet lik . Når q = 10^-3 vil den relative risikoen være 250:1. Ved formering mellom søskenbarn er den relative risikoen være , så hvis q = 10^-3 vil det være 62,5 ganger så stor risiko for skadet avkom sammenlignet med tilfeldig formering.
• Innavl fører i ytterste konsekvens til fullstendig homozygote familier (linjer), og hastigheten på tilnærming til homozygoti avhenger av slektskap mellom formerende individer. Hvilket allel som fikseres innen en linje er tilfeldig.
• Hvis opprinnelig populasjon har en frekvens for allel A lik p og a lik q=1-p, så vil til slutt p av de homozygote linjene ha AA individer og q av linjene vil ha aa individer, fordi det er tilfeldig hvilke alleler som fikseres innen en linje. Innavl fører til at variasjon transformeres fra innen populasjon variasjon til mellom linje/subpopulasjon variasjon.

Tilfeldig genetisk drift
 

• Alle populasjoner er av begrenset størrelse, og vil dermed utsettes for tilfeldige forandringer i allelfrekvenser (dvs. genetisk drift) også i fravær av andre evolusjonære krefter. Genetisk drift skyldes at ulike individer ved tilfeldighet bidrar med ulike antall avkom til neste generasjon, samt tilfeldigheter forbundet med Mendeliansk segregering.
• F.eks. en haploid aseksuell populasjon med en populasjonsstørrelse på 100 individer, med et allel A med en frekvens lik p=0,5 og et allel a med en frekvens lik q=0,5. 100 gameter trekkes tilfeldig for å danne neste generasjon, og nye frekvenser er p'=0,47 og q'=0,53. Pga. samplingfeil har det skjedd evolusjon ved ren tilfeldighet.
• Genetisk drift har to viktige konsekvenser:

1. Genetisk variasjon fjernes fra en populasjon (fjerningsrate inverst proposjonal med populasjonsstørrelse, dvs. drift er en svak kraft i store populasjoner).
2. Drift påvirker sannsynligheten for overlevelse av nye mutasjoner (i alle populasjoner).

Genetisk drift og tap av variasjon

• Ved genetisk drift vil genetisk variasjon synke i individuelle populasjoner og øke mellom populasjoner fordi populasjoner ved tilfeldighet fikserer ulike alleler. Drift er dermed en slags innavlseffekt. Det er større sannsynlighet for IBD enn det predikert av Hardy-Weinberg, men effekten skyldes små populasjoner og ikke innavl.
• Founder effekt: liten gruppe individer adskilles fra stor populasjon og har liten populasjonsstørrelse i mange generasjoner. Genetisk variasjon vil være redusert fordi 1) ikke all variasjon fra stor populasjon er overført av ved founding, og 2) noen av de introduserte variantene vil lettere kunne tapes pga. begrenset populasjonsstørrelse. Eks. innfødte nordamerikanere mangler blodtype B.
• Founding medfører en økt sannsynlighet for IBD, innavlskoeffisienten F øker og forventet heterozygoti H minsker.

Raten for tap av heterozygoti

• Anta en liten panmiktisk gruppe av diploide individer av størrelse N, dvs. bestående av 2N haploide genomer. F er definert som sannsynligheten for at to tilfeldig trukkede alleler i populasjonen er identiske (eks. samme basesekvens). Ingen variasjon: F = 1, og alle alleler ulike alle andre: F = 0. H = 1 - F uttrykker andelen heterozygoter i populasjonen. Verdien av F i generasjon t kan uttrykkes som

.

• Sannsynligheten for homozygoti i t er summen av 1) sannsynligheten for at to tilfeldig trukkede alleler er kopier av samme allel fra forrige generasjon (1/2N fordi alle alleler har samme sannsynlighet for å bli trukket), og 2) sannsynligheten for at to alleler ikke har samme ancestor i forrige generasjon, men at de likevel har identiske alleler (uttrykt i F_t-1).
• Uttrykk for tap av genetisk variasjon gjennom tid som følge av genetisk drift:

 

• Etter én generasjon vil andel heterozygoti ha blitt redusert med en fraksjon 1/2N:

Hvor effektiv er genetisk drift?

• Effektiviteten til genetisk drift: f.eks. hvor lang tid tar det å halvere den genetiske variabiliteten uttrykt i form av H i en populasjon som følge av drift ()? Mao:

 

 

Halveringstiden er proposjonal med N (intuitivt). Drift alene er en svak evolusjonær kraft.

F.eks. N=10⁶: generasjoner; 34,5 mill år hvis generasjonstiden (g) er på 25 år.

F.eks. N=10: generasjoner; 7225 år hvis g = 25.

Drift og mutasjon

• De fleste nye mutasjoner tapes ved ren tilfeldighet.
• Eks. anta at en mutasjon inntreffer i en populasjon. Det er en viss sannsynlighet for at heterozygot bærer ikke reproduserer seg. Ved ett avkom: sannsynlighet lik 1/2 for at mutasjon ikke overføres til neste generasjon. Ved to avkom: sannsynlighet lik 1/4 for at mutasjon ikke overføres, osv. Hvis mutant overføres til neste generasjon: en viss sannsynlighet for at nytt individ ikke formerer seg, osv.
• Sannsynligheten for fiksering av et nytt allel i en populasjon med størrelse N er lik frekvensen av allelet, dvs. 1/2N. F.eks. en ny mutant som dannes i en populasjon på 1000 individer vil ha en sannsynlighet på 0,05% for å fikseres, og sannsynlighet for å tapes.
• De fleste mutanter tapes veldig raskt fra populasjoner. Gjennomsnittlig fikseringstid for de mutantene som blir fikserte i populasjonen (kondisjonell fikseringstid) er 4N generasjoner, dvs. 4000 generasjoner når N = 1000, og 100.000 år når g = 25 år.
• Substitusjonsraten, dvs. antall mutanter som fikseres per tidsenhet, kan uttrykkes som følger: 1) Antall nye mutanter som oppstår ved et locus er 2Nu per generasjon. 2) Sannsynligheten for fiksering av disse nye mutantene er P = 1/2N. 3) Substitusjonsraten er gitt ved K = 2NuP, og vi har dermed at

• I fravær av seleksjon vil man likevel ha genetisk variasjon ved et locus, og denne variasjonen skyldes likevekten mellom innførsel og tap av variasjon, dvs. mutasjon og drift.

Drift og mutasjon balanse

• Drift-mutasjon balanse betyr at det er en dynamisk likevekt mellom innførsel av variasjon pga. mutasjoner og tap av variasjon som følge av drift. Allelisk variasjon "opprettholdes" ikke i bokstavelig forstand, da alleler fikseres og tapes i konstante rater. Variasjonsnivået vil ved tidspunkt t₁ og t₂ være lik ved drift-mutasjon balanse, men alleliske former kan være forskjellige ved t₁ og t₂.
• Variabiliteten i en populasjon ved drift-mutasjon likevekt kan uttrykkes som

, der

 

 

F er sannsynligheten for IBD i populasjonen (dvs. andelen homozygoti i dette tilfellet), t er generasjonen, N er populasjonsstørrelsen og u er mutasjonsraten.

• Når u<<1, vil u^2»0, og u/N» 0. Ved likevekt vil F_t+1=F_t,==. Dermed har vi at

.

• Dette er forventet variabilitet i en populasjon i fravær av naturlig seleksjon. F.eks. hvis N=10⁴ og u=10^-5, så er forventet variabilitet for et locus som ikke selekteres lik H=0,286. Hvis observert variabilitet er H=0,286 i en populasjon, så forventer vi i gjennomsnitt at 2Nu=0,2, dvs. at det produseres én mutant per 5. generasjon i populasjonen (stor standard-error for faktiske data-sett!).

Naturlig seleksjon
 

• Darwin påpekte at følgende antagelser ligger til grunn for evolusjon ved naturlig seleksjon

1. Alle arter har flere avkom enn det antall som kan overleve og reprodusere (følger av observasjonen av at populasjonsvekst er eksponensiell under optimale forhold).
2. Organismer har ulike evner til å overleve og reprodusere seg (dette stemmer med faktiske forhold ut i naturen).
3. Deler av variasjonen i evne til å overleve og reprodusere seg er arvelig (gjelder nærmest alle trekk observert i levende organismer). Dette kan uttrykkes som at visse genotyper er mer adapterte til sine miljø, noe som avspeiler seg i høyere fitness til disse genotypene sammenlignet med andre genotyper.

• Hvis disse tre premissene er oppfylte, vil man ha naturlig seleksjon: prosessen der genotyper med høyere fitness i gjennomsnitt produserer flere avkom enn genotyper med lavere fitness.

• Fitness uttrykker gjennomsnittlig sannsynlighet for overlevelse of reproduksjon til en genotype sammenlignet med andre genotyper i en populasjon. Man kan ikke snakke om fitness til individer, bare grupper av individer.
• Fitness uttrykker hvordan en genotype klarer seg i et bestemt miljø, dvs. samme genotype kan ha ulik fitness i ulike miljø. Dette skyldes at 1) ulike miljø fører til utviklingen av forskjellige fenotyper (f.eks. kuldebehandling av frø bestemmer blomstringstidspunkt), og 2) ingen genotype er overlegen alle andre genotyper i alle miljø (f.eks. pigmentmengde i hud er avgjørende for hvor godt man tåler et liv i solrike versus solfattige strøk).
• Miljøet er årsak og virkning til evolusjon av organismer. Miljøet modifiseres av organismen og er dermed ikke fiksert (f.eks. torvmoser etablerer seg i fattige og sure miljø, der de skiller ut store mengder hydroksider, forsurer dermed sitt eget miljø, og utkonkurrerer slik andre arter - miljøbetingelsene blir dermed forandret for mosen).

• Eks. basesubstitusjon i strukturelt gen kodende for b -kjeden av hemoglobin (b -genet) kan medføre sigdcelleformede blodlégemer med lavt oksygenopptak. Homozygot Hb^SHb^S har sterk anemi og lav overlevelsesrate, mens heterozygot Hb^AHb^S vil ha mild anemi og den samme eller noe lavere fitness enn vill type Hb^AHb^A.
• I regioner med høy frekvens av malaria (falciparum) har heterozygot høyere fitness enn vill-type: tilstedeværelsen av en viss mengde sigdcelleformet hemoglobin beskytter mot malaria (heterozygot fordel). Dette er ikke tilfelle i Europa eller Nord-Amerika.
• Merk: dette er ikke et "enkelt Mendeliansk trekk" (selv om alle lærebøker sier at det er det). Andre loci modifiserer uttrykket av b -genet (epistasi): heterogenitet i fitnessnedgang som følge av S-allelet, f.eks. Middelhavspopulasjoner har liten fitness-reduksjon.

• F.eks. anta at recessiv mutant a er letal før reproduksjon i homozygot bærer, og at q=0,10 i en gitt generasjon. Ved tilfeldig formering er genotypefrekvens i zygoter lik f_AA=0,81, f_Aa=0,18 og f_aa=0,01. Ved reproduktiv alder har alle aa-individer dødd, dvs f_aa=0. For at f_AA, f_Aa og f_aa skal representere genotype-frekvenser må disse uttrykkene summeres til 1, og vi må derfor dele med 0,81+0,18+0=0,99. Genotypefrekvenser i adult populasjon er f_AA=0,818, f_Aa=0,182 og f_aa=0.
• Frekvens av allel a i avkom blir 

Effekt av seleksjon på allelfrekvens

• Anta to alleler A og a med frekvens lik hhv. p og q for et gitt locus. Ved zygoteformasjon er populasjon i HW-likevekt, dvs. f_AA = p², f_Aa = 2pq og f_aa = q². Anta at de tre genotypene har en sannsynlighet for overlevelse til reproduktiv alder (viabilitetsfitness) på w_AA, w_Aa og w_aa. Frekvensen av adulte individer i populasjonen er dermed gitt ved p²w_AA, 2pqw_Aa og q²w_aa.
• Fitness er fraksjoner <1, og summen av adulte genotypefrekvenser som uttrykt over blir derfor <1. Vi må dele hver fraksjon med summen av alle genotypefrekvenser etter seleksjon, dvs. på . kalles gjennomsnittlig fitness for en populasjon, da det faktisk uttrykker gjennomsnittet av fitnesser for alle genotyper i en populasjon.
• Genotypefrekvenser for adulte individer er ditt ved hhv. og .
• Frekvensen p' av allel A i neste generasjon er gitt ved

.

• Uttrykket kalles gjennomsnittlig fitness for allel A. Ifølge HW vil forholdet mellom A alleler i homozygote versus heterozygote individer være p²/pq = p/q. En andel p av alle A alleler vil ha en fitness lik w_AA, og en andel q vil ha en fitness lik w_Aa. Gjennomsnittlig fitness for allel a er likeledes gitt ved 
• Poeng: Etter én generasjon med seleksjon er frekvensen av A lik opprinnelig frekvens av A (p) ganger forholdet mellom gjennomsnittlig fitness til A og fitnessen til hele populasjonen. Hvis vil p'>1 og A øker i frekvens, mens hvis vil p'<1 og A synker i frekvens. er gjennomsnittlig fitness for både A of a alleler, så hvis så må og vice versa. Allelet med høyest gjennomsnittlig fitness øker i frekvens.
• Utfallet av seleksjon avhenger ikke av absolutt, men av relativ fitness. F.eks. fitness til genotyper kan uttrykkes som absolutte reproduksjonsrater, men det er likevel forholdet reproduksjonsratene imellom som avgjør hvilket allel som øker i frekvens i populasjonen.
• Seleksjon medfører at allelet med høyest gjennomsnittlig fitness øker i frekvens i en populasjon. Dette innebærer at seleksjon øker gjennomsnittlig fitness til en populasjon over tid.
• Denne økningen av 

• Gjennomsnittlig fitness for allel A og a er gitt ved hhv. og . Vi kan dermed uttrykke gjennomsnittlig fitness for populasjonen som .
• Forandring i allelfrekvens til allel A etter én generasjon med seleksjon er lik

.

I og med q = 1 - p blir dette forenklet til , og vi har at

.

• Det at , betyr at er positiv (A øker) hvis gjennomsnittlig fitness til A alleler er større enn gjennomsnittlig fitness til a alleler. Ligningen viser i tilegg at hastigheten på forandringen er avhengig av ikke bare fitnessulikheter mellom alleler, men også faktoren pq som er proporsjonal med frekvensen av heterozygoti (2pq) i populasjonen.
• For en gitt differanse i fitness mellom alleler vil allelfrekvenser endres raskest når allelene A og a har samme frekvens, fordi dette maksimerer pq. Hvis en populasjon har liten genetisk variasjon (pq» 0), vil man ha sakte evolusjon som følge av seleksjon, uansett hvor fit A er i forhold til a.

Likevektssituasjoner
Når vil alleliske frekvenser i populasjoner med naturlig seleksjon ikke lenger forandre seg, dvs. når vil ?

• når enten p eller q er lik 0. Denne situasjonen inntreffer hvis er konsekvent positiv eller negativ fordi vil være konsekvent positiv eller negativ helt til ett av de to allelene er fikserte. Dette kalles direksjonell seleksjon ("unidirectional selection"). Forutsetning: heterozygot fitness er intermediær de homozygote fitnessene. Eks. ; her vil alltid uansett genotypefrekvenser.
• når . Forutsetning: heterozygot fitness er mer ekstrem enn begge de homozygote fitnessene, dvs. eller 

Balansert polymorfisme

• Naturlig seleksjon kan føre til en likevektstilstand i allelfrekvenser der genetisk variasjon opprettholdes i en populasjon. Gjennomsnittlig fitness til et allel er definert som gjennomsnittet av genotypene som bærer allelet, dvs. og . Anta at og at . For en andel av verdiene til p vil , mens for den resterende andelen vil . Mellom disse to settene med p verdier finnes en verdi der .
• kan uttrykkes ved å løse , og ved å sette p=1-q blir dette

.

• F.eks. w_AA=0,9, w_Aa=1,0 og w_aa=0,8. Da vil . Når <2/3 vil , og når >2/3 vil .
• Det er to kvalitativt forskjellige likevektstilstander av :

1. Ustabil likevekt av . Ingen frekvensforandring i populasjon hvis p=, men ved det minste avvik (f.eks. som følge av drift), vil p fikseres eller tapes som følge av direksjonell seleksjon. Forutsetning: og , og denne situasjonen kalles underdominans.
2. Stabil likevekt av . ; dvs. avvik fra fører til en returnering til . Forutsetning: og at , og denne situasjonen kalles overdominans. Likevektssituasjonen er en balansert polymorfisme.

• Usannsynlig at ustabil likevekt inntreffer i naturen. Polymorfismer som har eksistert lenge i naturen kan representere balanserte polymorfismer (eks. inversjonspolymorfismer innen Drosophila). En annen mulighet er at seleksjon i praksis ikke opererer: selektiv nøytralitet, dvs og dermed . Variasjonsnivået er da et resultat av mutasjon og drift (eks. elektroforetisk enzymvariasjon).

Mutasjon-seleksjon balanse

• En annen årsak til opprettholdelse av variasjon: balanse mellom introduksjon av nye alleler ved mutasjon og fjerning ved seleksjon: mutasjon-seleksjon balanse, eks. lavfrekvente polymorfismer for menneskelige sykdommer.
• Skadelige mutasjoner oppstår hele tiden pga. ulike mutagener og disse er recessive eller delvis dominante. Frekvensen av skadelige alleler i en populasjon ved likevekt mellom introduksjon og fjerning vil avhenge av ratioen mellom mutasjonsraten og seleksjonstrykket mot skadelig genotype.

Forandring i allelfrekvens som følge av mutasjon og seleksjon

• Hvis q er frekvensen av skadelig, komplett recessivt allel a, vil og økning i allelfrekvens vil være proporsjonal med mutasjonsraten u fra A til a, dvs. .
• Vi kan uttrykke seleksjonstrykket som en nedgang i fitness lik s i recessiv homozygot genotype, slik at fitnessutrykkene blir w_AA = w_Aa = 1,0 og w_aa = (1-s). Nedgang i allelfrekvens av a som følge av seleksjon kan uttrykkes som

{der og }

 

{fordi}

• Ved likevekt mellom mutasjon og seleksjon må , dvs.

,

når vi antar at (mao. vi ser bort fra andregradsuttrykk av ).

• Eks. recessivt letalt allel (s=1) med u=10^-5, .

• Skadelige mutasjoner kan ha en viss heterozygot effekt (inkomplett dominans), og fitness til ulike genotyper kan isåfall uttrykkes som w_AA=1,0, w_Aa=(1-hs) og w_aa=(1-s), der s som før er seleksjonstrykk, og h er grad av dominans for allel (h går mot 0: recessiv mutant).
• som før. kan uttrykkes som

 

Ved å se bort fra andregradsuttrykk av , samt uttrykk der inngår, får man .

• Hvis f.eks. u=10^-5, s=1 og mutanter har en 5% skadelig effekt i heterozygoter (h=0,05), så vil . Hvis mutant er komplett recessiv er , mao. omtrent 10 ganger mer frekvent.
• Generelt: komplett recessive alleler har mye høyere frekvens enn delvis dominante fordi seleksjon er mye mer effektiv mot delvis dominante. Dette skyldes at det store flertallet av mutante alleler (de som finnes i heterozygoter) ikke er fullstendig skjermet mot seleksjon.

Mutasjonsload

• Skadelige alleler senker gjennomsnittlig fitness i en populasjon. Mutasjoner er nødvendig for å opprettholde evolusjon, men innebærer samtidig en kostnad ("load") for populasjoner. Mutasjonsload (L) er et mål på denne kostnaden ved tilstedeværelsen av mutasjon og seleksjon, og kan uttrykkes som , der w_max er fitness til maksimalt fit genotype, og er gjennomsnittlig fitness. Jo nærmere er w_max, desto mindre mutasjonsload er det i en populasjon.
• Gjennomsnittlig fitness til en populasjon ved mutasjon-seleksjon likevekt er gitt ved , og ved komplett recessiv mutasjon er , mens ved inkomplett dominans er .
• Hvis w_max=1, så vil , og .
• Mutasjonsload er lik mutasjonsraten for et locus i en populasjon. Ved delvis dominans blir flere mutanter uttrykt i en populasjon og gjennomsnittlig fitness dermed redusert.
• Nedgangen i fitness til en populasjon med gjentatte mutasjoner er uavhengig av seleksjonstrykket mot de skadelige allelene. Dvs. letale mutanter medfører ikke større mutasjonsload enn marginalt skadelige mutasjoner. Dette skyldes at meget skadelige mutasjoner (sterkt seleksjonstrykk) vil ha en lav likevektsfrekvens men sterkt skadelig effekt. Svakt selekterte mutanter vil ha en høyere likevektsfrekvens i populasjonen, men skadelig effekt av hvert allel på gjennomsnittlig fitness er liten.

Seleksjon og drift

• Genetisk drift medfører at selv gunstige mutanter (som har høyere fitness enn vill-type) som regel vil tapes fra en populasjon etter kort tid. Hvis en ny mutant har en selektiv fordel s i heterozygoten den opptrer i, så vil den ha en 2s sannsynlighet for å fikseres i populasjonen. Dvs. en mutant som er 1% mer fit enn vill-type, vil ha 98% sannsynlighet for å tapes fra populasjonen pga. drift.
• Mutanter med en selektiv ulempe vil ha en relativt stor sannsynlighet for å fikseres (gitt ved ) i en populasjon når 2Ns£ 1.
• Mao. effekten av selektive prosesser achenger av mengden genetisk drift, dvs. størrelsen på populasjonen. Effekten av drift er proporsjonalt med resiprokalen til populasjonsstørrelsen 1/N, mens effekten av seleksjon er avhengig av s. Seleksjon er bare effektiv når . Når Ns er liten pga. stor N eller liten s, vil mutanter være effektivt nøytrale.
• F.eks. den menneskelige populasjonen var liten i en stor del av historien til denne arten. Mange mutasjoner kan dermed ha vært effektivt nøytrale i en lang tid () fordi N var liten. Dermed kan mye variasjon ha blitt opprettholdt bare pga. mutasjoner og drift. Nå kan de samme allelene være under seleksjon fordi populasjonsstørrelsen til arten har blitt mye større.

Oversikt
 

• Populasjonsgenetikk er studiet av hvilke prosesser som forårsaker det biologiske mangfoldet vi observerer fra et evolusjonært perspektiv. Prosesser som er av spesiell interesse er mutasjoner, rekombinasjon og innavl, genflyt, genetisk drift og naturlig seleksjon.
• Det er i de fleste tilfeller ikke mulig å observere evolusjonær forandring fordi tidsperspektivet for allelforandringer er tusenvis og millioner av år. Dessuten: fitnessulikheter mellom genotyper kan være så små at det ikke er mulig å estimere dem, selv om de spiller en stor rolle i evolusjonen. Dermed må man ta i bruk teoretiske modeller for å dra slutninger om effekten av ulike evolusjonære prosesser.
• Teknikker for å estimere genetisk variasjon har gjennomgått en stor forbedring de siste 10 årene. Ansamling av DNA og protein data fra en rekke organismer i offentlige databaser (eks. GenBank), rask utvikling innen dataverktøy og sluttføringen av diverse genomprosjekt, muliggjør storskala studier av mønstre for genetisk variabilitet innen og mellom arter.
• Derfor: man har i dag muligheten for å teste om empiriske mønstre for variasjon stemmer overens med teoretiske prediksjoner fra modeller utviklet gjennom de siste 80-90 år. Dette har igjen betydning for utvikling ny teori, og i siste instans for vår evne til å forstå hvordan evolusjon av livsformer har foregått.

Populasjonsgenetisk teori og metodikk er av voksende betydning innenfor biologi som helhet. Dette skyldes bl.a. muligheten til å kombinere kunnskap fra flere felt sammen til en bred forståelse av hva som gjør naturen mangfoldig (dvs. både genetikk, fysiologi og økologi). Populasjonsgenetisk teori blir i økende grad benyttet innen andre fagfelt, bl.a. medisin.
 
 



Plant Group Home Page  |   Research  |   Members  |   BI211  |   Contact